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菌群移植的疗效怎么样?

2018-11-08

        HMT已在临床中被应用与治疗多种难治性疾病。2013年,HMT治疗难治性艰难梭菌感染(CDI)被写入美国临床医学指南,标志着HMT治疗安全性与有效性得到了FDA官方认证。随着HMT的临床应用越发普遍,越来越多的临床研究表明,对于多种抗生素和常规药物治疗失败的难治性疾病,如炎症性肠病、肠易激综合征、慢性便秘、自闭症等,HMT均可作为安全的治疗方案且均取得良好得治疗效果。



菌群移植所涉及的临床适应症有艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、肿瘤、慢性乙型肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪肝、癫痫、自闭症、慢性便秘、慢性腹泻以及二型糖尿病等。

现就菌群移植治疗的主要疾病进行分述:


1. 溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)

溃疡性结肠炎是一种结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病,病变局限于大肠黏膜及黏膜下层,与基因、环境及肠道微生物有关的自身免疫性疾病。反复发作的腹痛和腹泻是溃疡性结肠炎的两个重要临床特征。 

2015年,国内学者Cui等人的临床研究发现运用菌群移植升阶疗法可以使得激素依赖型溃疡性结肠炎患者腹痛和排便次数明显减少,有效率达到57.1%。进一步分析发现UC患者肠道菌群与移植前差异变大,并且随着移植次数增多,患者逐渐好转,体内菌群特征越来越偏向于供体。2016年Shi等分析了2个随机对照实验、15个队列研究及8个个例研究,纳入234个溃疡性结肠炎患者,结果发现41.58%获得临床缓解,65.28%有临床响应。Uygun等针对30名抗炎症、免疫抑制治疗之后失败的溃疡性结肠炎患者给予结肠镜下的菌群移植治疗,12周后患者的临床反应率为70%,临床及内镜缓解率为43.3%。2017年,Michail等针对12名UC患儿开展了随机双盲的菌群移植治疗,这项研究揭示菌群移植对轻微及中度的UC患儿疗效显著。Chen等纳入9项队列研究,分析菌群移植对346名艰难梭菌感染合并UC患者的疗效,总体治愈率可高达89%,复发率为19%。 


2. 肠易激综合征(Irritable bowel syndrome, IBS)

肠易激综合征是一组持续或间歇发作,以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现,缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。Pinn等人针对经饮食调整、益生菌、抗生素及抗抑郁药等多种方式干预仍无果的IBS患者进行菌群移植,并对患者移植前后的腹痛程度、胀气、消化不良、腹泻及便秘等情况进行评估,结果发现菌群移植会使70%的IBS病人的诸多症状改善,患者的生活质量明显提高。Zoller等人报道一例长期经受顽固性腹泻的47岁男性IBS患者经一次菌群移植后成功治愈的案例,并且移植后患者的肠道微生物组成接近于供体。Holvoet等人对12名IBS患者进行了菌群移植,结果发现IBS患者的症状改善伴随着菌群的变化,7/9(78%)的患者病情明显好转并且其肠道内含有更多的Streptococcus 。Syzenko等于2016年对12名IBS患者,包括6名IBS-D,5名IBS-C及1名IBS-M患者,经结肠镜菌群移植后,75%的患者腹痛明显改善。2017年11月,Lancet子刊发表首个利用菌群移植治疗IBS的随机对照临床试验的结果,研究共纳入83名中度-重度IBS患者(腹泻型或腹泻+便秘混合型),随机分入HMT组(n=55)和安慰剂组(n=28),HMT组的患者缓解率为65%,显著高于安慰剂组。同年Sofie选取9篇文献进行分析,共纳入48名IBS患者,58%的患者经HMT移植后得到缓解。2018年Gut新发表了一项小型随机双盲对照临床试验,纳入52例中度至重度IBS患者,经口服胶囊的方式接受HMT或安慰剂治疗12天,随访6个月;HMT治疗显著改变了患者肠道菌群组成、增加了菌群多样性,安慰剂无此效果。 


3. 肿瘤

1) 免疫治疗

肿瘤免疫治疗的疗效与肠道菌组成有关。Routy等分析了249名患肺癌、肾癌等肿瘤并接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的患者,69名同时接受广谱抗生素治疗(ATB),结果发现接受ATB治疗的患者平均总生存期为8.3个月,远远低于非ATB患者的15.3个月。York等人在黑色素瘤患者中发现,接受抗PD1治疗有效的黑色素瘤患者的口腔及肠道菌群,多样性、丰度及组成与无效者相比呈显著差异。2017年,Gajewski等人发现长双歧杆菌与黑色素瘤患者对PD-1抑制剂的响应相关,Wargo等人则鉴定出疣微菌科与黑色素瘤患者对PD1抑制剂的响应相关,2018年,Merck公司资助的一项临床试验开展,旨在研究通过菌群移植重塑患者肠道微生态以提升PD1单抗的疗效。因此肠道菌群通过调控抗PD1疗效,可望成为新的治疗靶点。2018年11月,Nature Medicine报道了HMT成功治疗难治性免疫检查点抑制剂(ICI)相关的结肠炎病例,两位肿瘤患者在使用免疫抑制剂后,出现了ICI相关结肠炎,用类固醇和单抗药物进行治疗无效后,用HMT进行治疗,结果发现两位患者均获得内镜下完全缓解,提示菌群移植可用于改善ICI相关结肠炎。

2) 化疗     

2018年,Bastard经小鼠实验证实HMT可以逆转化疗药物及抗生素引发的肠道紊乱,使因化疗导致数量急剧下降的抗炎功能菌株如Faecalibacterium prausnitzii再次增加,并且菌群功能谱明显改变。同年,Alfredo在小鼠试验证实HMT可以缓解顺铂引发的肠黏膜损伤,逆转胃瘤球菌的丰度降低。Luke认为菌群结构和抗生素的使用会影响癌症化疗的疗效和患者生存率,例如治疗早期使用抗生素会降低肾细胞癌与非小细胞肺癌患者的生存率。

3) 放疗

通过肠道菌群的重建可大大减少放化疗患者的副反应。2017年,Ming Cui进行的小鼠研究发现,HMT可显著提高放疗小鼠的生存率,增加外周血白细胞计数并改善胃肠道功能和肠上皮完整性。同年,代文洁采用HMT异地救援了一例肿瘤化疗后难治性腹泻及丙肝患者,结肠癌手术后,患者出现了药物度不能控制的肠道感染,经HMT两周后,患者腹痛消失,排便正常,丙肝病毒转阴。2018年,刘亭对一例出现放射性肠炎的宫颈癌患者进行了7次HMT治疗,移植后患者腹痛腹胀明显缓解,肠黏膜愈合。提示HMT或能成为减轻放射性毒性的有效方法,改善放疗后肿瘤病人的预后。

这些临床数据提示HMT结合免疫治疗、化疗和放疗可能成为肿瘤治疗新策略。 


4. 便秘

便秘主要表现为排便次数减少、粪便干结、排便困难,我国成年人便秘患病率在8.2%,60岁以上人群的患病率可高达22%。

1995年,Borody在一项研究纳入 45 例便秘患者,通过结肠镜行HMT治疗后,40例患者腹痛、腹胀、排便困难得到改善,改善率为89%,其中 18 例患者在移植后 9-19个月可正常排便。2016年,Ge对21例慢性传输型便秘的患者进行连续3天的HMT治疗后,随后4周用可溶性膳食纤维维持治疗。随访12周,临床缓解率和改善率分别达到42.9%和66.7%;患者的排便次数由平均每周1.7次增加到每周4.8次,排便的粘稠度也得到改善,大便的结肠传输时间由81.9h降低至53.5h,无严重不良事件。同年,Tian对24例慢传输型便秘的患者进行鼻胃管灌注HMT,12周后,临床改善率和缓解率分别为50.0%和37.5%,每周排便次数从1.8次增加至4.1次,排便的粘稠度也得到改善。2017年,一项随机对照试验纳入60例慢传输型便秘患者,随机分为HMT组和常规治疗组。以患者达到了平均每周至少3次完全自发排便为主要终点,粪便一致性评分和结肠转运时间得到改善为次要终点。结果证明,组间疗效具有显著性差异,HMT可显著提高传统方法的临床治愈率(53.3% vs 20.0%)。


5. 肝病

2016年,Hepatology杂志封面刊登了一项在慢性乙肝患者中进行的HMT非盲对照试验,团队选取18名接受超过3年基于ETV或TDF的抗病毒疗法的乙肝e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙肝患者,5名接受HMT治疗,13名作为对照组继续接受抗病毒治疗;接受HMT的全部患者体内,HBeAg 均显著降低,3名患者在接受1到2次菌群移植后HBeAg被清除,对照组患者体内HBeAg均未被清除。提示HMT可以成功干预慢性乙肝患者的HBeAg水平。2017年Bajaj开展随机非盲临床试验,将HMT及标准疗法(SOC)进行对比,结果发现SOC组中的5名患者进一步发展出肝性脑病,而HMT组为无再发肝性脑病者,且HMT治疗后认知能力提高,菌群多样性增加。2018年,Jasmohan尝试采用HMT治疗晚期肝硬化,发表了I期临床试验结果。肝硬化患者接受抗生素治疗后,菌群多样性和丰度下降,伴随着粪便中短链脂肪酸显著减少、次级胆汁酸减少,初级和结合胆汁酸增加等变化;HMT后这些数值恢复到接近抗生素治疗前的水平,提示HMT有助于恢复抗生素对菌群多样性和功能的不良影响。 


6. 自闭症

自闭症谱系障碍(ASD)亦称孤独症,是一种神经发育性疾病。孤独症已经成为中国儿童最为常见的精神障碍。按照2011年人口统计数据,在广州市普通幼儿园幼儿不同程度的自闭症患病率为1/133。

Adams对58例ASD患儿和39名健康对照儿童的研究发现,肠道问题的严重程度高度对应于自闭症的严重程度。有肠道问题的儿童在ATEC量表中的语言、社交、感觉认知和健康、身体行为方面的分数更差,ASD患儿肠道中双歧杆菌的含量减少,而乳酸菌的含量增加。2017年,Kang对18名自闭症儿童开展了一项小型开放标签临床试验,在肠道清除后接受HMT治疗,胃肠道症状评定量表显示胃肠道症状得到了约80%的改善,自闭症谱系障碍的行为症状也得到了显著改善,且在治疗8周后依然能持续改善,测序表明供体的部分菌群能被成功定植。 


除了以上六种疾病,菌群移植在艰难梭菌感染、克罗恩病、癫痫、阿尔兹海默症、代谢系统疾病如糖尿病及肥胖等其他病种也有临床报道。

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