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菌群移植的疗效怎么样?

2018-11-08

HMT已在临床中被应用与治疗多种难治性疾病。2013年,HMT治疗难治性艰难梭菌感染(rCDI)被写入美国临床医学指南,标志着HMT治疗安全性与有效性得到了FDA官方认证。随着HMT的临床应用越发普遍,越来越多的临床研究表明,对于多种抗生素和常规药物治疗失败的难治性疾病,如炎症性肠病、肠易激综合征、慢性便秘、自闭症等,HMT均可作为安全的治疗方案且均取得良好得治疗效果。



菌群移植所涉及的临床适应症有艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性便秘、肠易激综合征、肿瘤、自闭症、2型糖尿病、慢性乙肝、肝硬化、酒精性脂肪肝以及慢性腹泻等。


现就菌群移植治疗的主要疾病进行分述:


1、艰难梭菌感染(CDI)

艰难梭菌(clostridium difficile,CD)是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌,是引起院内肠道感染的主要致病菌之一。临床上,约15%~25% 的抗菌药物相关性腹泻、50%~75% 的抗菌药物相关性结肠炎和95%~100% 的伪膜性肠炎是由艰难梭菌感染(clostridium difficile infection,CDI)引起。

CDI主要临床症状为发热、腹痛、水样便腹泻。CDI 通常由长期或不规范使用抗菌药物引起,轻者引起腹泻,严重者引发伪膜性肠炎,且常伴有中毒性巨结肠、肠穿孔、感染性休克等并发症,甚至最终导致死亡(Bartlett and Gerding 2008)。CDI的诊断标准为患者出现中至重度腹泻或肠梗阻,并满足以下任一条件:(1)粪便检测CD毒素或产毒素CD结果呈阳性;(2)内镜下或组织病理检查显示伪膜性肠炎。

CDI的常规治疗途径有甲硝唑、万古霉素,常规治疗可以起到缓解作用,长期使用抗生素的患者容易造成耐药性,且有复发的风险。2013年,菌群移植治疗复发性CDI载入了美国FDA指南中,2017年《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》中推荐菌群移植治疗复发性艰难梭菌感染(rCDI),治愈率高达90%以上。近几年,文献研究报道 HMT治疗rCDI的整体有效率在85%~95%左右。Colleen R. Kelly, MD等人开展的一项随机试验表明,22位实施HTM组(移植健康供体)的临床治愈率高达90.9%,显著高于24位对照组(移植患者自身菌液)62.5%。Dina Kao, MD, FRCPC等在一项随机临床试验中发现116位CDI患者接受菌群移植后(其中57人采用胶囊进行移植、59人采用鼻肠管移植),有效率达到96.2%。承葛生物实施HMT治疗rCDI推荐移植1-2次移植,有效率高达95%以上。


2、溃疡性结肠炎(UC)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种结肠和直肠慢性、非特异性炎症性疾病,病程多呈反复发作。临床表现为间断性腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。肠道黏膜免疫系统异常所致的炎症反应在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的发病中起重要作用。

2015年国内学者Cui等人的临床研究发现运用菌群移植升阶疗法可以使得激素依赖型溃疡性结肠炎患者腹痛和排便的次数明显减少,有效率达到57.1%。进一步分析发现UC患者肠道菌群与移植前差异变大,并且随着移植次数的增多,患者逐渐好转,体内菌群特征越来越偏向于供体。2016年Shi等分析了2个随机对照实验、15个队列研究及8个个例研究,纳入234个溃疡性结肠炎患者,结果发现41.58%获得临床缓解,65.28%有临床响应。2017年Uygun等针对30名抗炎症、免疫抑制治疗之后失败的溃疡性结肠炎患者给予结肠镜下的菌群移植治疗,12周后患者的临床反应率为70%,临床及内镜缓解率为43.3%。Michail等针对12名UC患儿开展了随机双盲的菌群移植治疗,这项研究揭示菌群移植对轻微及中度的UC患儿疗效显著。2018年Chen等纳入9项队列研究,分析菌群移植对346名艰难梭菌感染合并UC患者的疗效,总体治愈率高达89%,复发率为19%。另外,2019年Ding等对菌群移植治疗炎症性肠病长期的有效性和安全性进行研究,总体有效率可达74.3%,并且表明菌群移植是治疗溃疡性结肠炎安全有效的方法。


3、克罗恩病(CD)

克罗恩病(Crohn's disease,CD)是一种原因不明的肠道炎症性疾病,好发于末端回肠和右半结肠。本病和溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病。临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻,伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延,反复发作。
2015年Bota Cui等人研究评价菌群移植治疗难治性克罗恩病的安全性、可行性和有效性。对符合标准的30例患者进行单次菌群移植并且随访评估,结果显示患者与供体菌群高度一致,临床改善率和缓解率为86.7%和76.7%。同年,David L, Suskind等人也对菌群移植的安全性和疗效进行研究,纳入9例克罗恩病患者,观察肠道菌群与供体以及自身移植前的相似性,发现随着时间的推进,移植成功的个体移植后相似性开始接近供体,与自身的相似性越来越低。然而,移植失败的患者肠道菌群移植前与供体相似。2016年Vaughn BP等人对19名活动性克罗恩病患者进行分析并且完成研究随访。结果表明58%的患者有临床反应,同时,菌群移植后肠道微生物多样性比无临床反应的显著增加,并且趋近于供体肠道微生物组成。2018年Jeon SR等人对菌群移植治疗炎症性肠病的研究进行综述,随机对照试验和荟萃分析表明菌群移植可以促进活动性溃疡性结肠炎患者的临床和内镜缓解。尽管克罗恩病的证据较为有限,但在小型队列研究中已观察到阳性结果。另外菌群分析表明患者肠道菌群多样性增加以及微生物组成向供体微生物谱的转变。


4、慢性便秘(CC)

慢性便秘(chronic constipation,CC)由非器质性因素引起,主要临床症状为排便次数减少(<3次/周)、粪质干硬和(或)排便困难等,是临床上高发且难治的消化系统疾病之一。2011年,Mugie关于CC进行流行病学调查报道:CC的发病率在北美约为3.2%~45%,亚洲约1.4%~32.9%,其中我国约10%~15%,慢传输型便秘占约45.5%,与地域、年龄、性别存在显著相关性。多地区大样本的流调显示,CC患病率为6%,城市女性CC患病率15.2%,农村为10.4%,城市高于农村。功能性便秘女性患病率为8%,明显高于男性的4%。
CC发病机制累及全身多系统、多器官,与肠道神经系统、神经递质传变(如乙酰胆碱、一氧化碳、SP物质、血管活性肽物质、5-羟色胺、蛋白基因酶 9.5、S-100 蛋白酶等)、结肠内 Cajal 细胞异常、平滑肌功能紊乱等有关。近年来研究表明,肠道菌群失调参与了慢性便秘的发生发展过程。便秘人群普遍存在肠道菌群失调,主要表现为优势菌群数量减少,致病菌数增加。Khanif 研究显示 :CC患者肠内双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、粪链球菌属数目及比例显著减少,致病菌如大肠埃希杆菌、葡萄球菌、真菌等异常增多,且与病情严重度呈正相关。同时,粪便的蓄积可引发致病菌大量繁殖,释放内毒素,破坏肠道黏膜屏障功能,继而激发相关炎症因子,加重肠道菌群物失调。
2016年,Ge对21例慢性传输型便秘患者进行连续3天的HMT治疗后,随后4周用可溶性膳食纤维维持治疗。随访12周,临床缓解率和改善率分别达到42.9%和66.7%;患者的排便次数由平均每周1.7次增加到每周4.8次,排便的粘稠度也得到改善,大便的结肠传输时间由81.9h降低至53.5h,无严重不良事件。同年,Tian对24例慢传输型便秘的患者进行鼻胃管灌注HMT,12周后,临床改善率和缓解率分别为50.0%和37.5%,每周排便次数从1.8次增加至4.1次,排便的粘稠度也得到改善。2017年,一项随机对照试验纳入60例慢传输型便秘患者,随机分为HMT组和常规治疗组。以患者达到平均每周至少3次完全自发排便为主要终点,粪便一致性评分和结肠转运时间得到改善为次要终点。结果证明,组间疗效具有显著性差异,HMT可显著提高传统方法的临床治愈率(53.3% vs 20.0%)。


5、肠易激综合征(IBS)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种以腹痛或腹部不适并伴有排便习惯或粪便性状改变为特点的功能性胃肠道疾病。IBS的致病因素复杂,全球有11.2%的人受到IBS的影响。根据罗马标准,IBS可以分为四种类型:IBS-C(IBS便秘型)、IBS-D(IBS腹泻型)、IBS-M(IBS混合型)、IBS-U(IBS不定型)。

IBS的常规治疗手段有纤维类车前草、泻药聚乙烯乙二醇、止泻药洛哌丁胺、益生菌等非处方药;处方药治疗有抗生素利福昔明、抗抑郁药等;整体的改善情况一般,且易导致复发。国内外的研究表明HMT治疗IBS的整体有效率在60-70%。2017年一项发表在lancet上的研究,针对83名腹泻或腹泻+便秘的中重度(IBS)患者,其中55人接受HMT治疗(26人给予新鲜菌液+29人冰冻菌液),28人接受安慰剂治疗(移植患者自己的肠道菌群),移植后3个月,与安慰剂组相比,HMT治疗组的IBS-SSS评分显著降低,即症状显著改善。HMT组缓解率为65%,显著高于安慰剂组43%(p=0.049)。新鲜与冰冻的菌群液移植效果相似,无因HMT引发的严重不良反应事件。Shunya Kurokawa等人研究17名IBS患者在实施菌群移植后,其中12名患者精神症状(抑郁和焦虑)得到了显著的改善。近年来随着肠菌提取效率的提高,目前承葛生物治疗IBS超过100人,整体有效率在76%,且65%的患者达到临床缓解。HMT治疗IBS推荐3-7次移植。


6、肿瘤(Tumour)

肿瘤(Tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所形成的新生物。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度,又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。恶性肿瘤可分为癌和肉瘤,癌是指来源于上皮组织的恶性肿瘤,肉瘤则是来源于间叶组织(包括结缔组织和肌肉)的恶性肿瘤。
肿瘤的常规治疗主要有通过放、化疗直接杀死肿瘤细胞,靶向药物直接靶定肿瘤细胞,通过重启免疫系统作用于肿瘤的免疫疗法。研究表明,肠道微生物群可能影响癌症治疗效果。2013年,据Viaud等的研究结果,肠道菌群增强了抗癌免疫调节剂环磷酰胺的治疗效果。无菌小鼠或接受抗生素治疗以杀死革兰氏阳性细菌的皮下癌小鼠显示出对环磷酰胺的抗性。两种细菌物种,即Enterococcus hirae和Barnesiella intestinihominis,被鉴定为可通过参与免疫反应来增强环磷酰胺的抗肿瘤功效[2]。2018年这些结果首次转化到人类中,临床结果表明肠道菌群结构与跨癌症类型的免疫检查点阻断治疗应答之间的强关联。其中与接受抗PD-1无响应患者菌群移植的小鼠相比,接受抗PD-1有响应患者菌群移植的无菌肿瘤小鼠表现出来增强了对抗PD-1治疗的响应,具有有利肠道微生物的患者,和接受响应患者菌群移植的小鼠,都表现出增加瘤内免疫浸润。除影响免疫疗效以外,菌群移植还有望改善免疫治疗副反应[3]。Nature Medicine 2018年发表的最新研究报道了用菌群移植成功治疗难治性免疫检查点抑制剂(ICI)相关结肠炎的案例,该研究初步数据分析表明,利用健康肠道微生物可以消除免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎,重建患者的肠道菌群稳态,并相对增加结肠粘膜中调节性T细胞的比例。该研究首次证明菌群移植对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果,有望造福肿瘤患者。
这些临床数据提示HMT结合免疫治疗、化疗和放疗可能成为肿瘤治疗新策略。


7、自闭症(ASD)

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASD)也称广泛性发育障碍或孤独症, 被定义为以社会交往和沟通障碍、兴趣范围狭窄及重复刻板行为为主要特征的发育障碍。自闭症已经成为中国儿童最为常见的精神障碍。按照2011年人口统计数据,在广州市普通幼儿园,幼儿不同程度的自闭症患病率为1/133。

2017年Kang等对18名自闭症儿童开展了一项小型开放标签临床试验,在肠道清除后接受HMT治疗,胃肠道症状评定量表显示胃肠道症状得到了约80%的改善,自闭症谱系障碍的行为症状也得到了显著改善,且在治疗8周后依然能持续改善,测序表明供体的部分菌群能被成功定植。2019年Kang等对自闭症儿童进行两年的随访后显示患者的胃肠道症状得到维持的改善,并且自闭症的行为症状在治疗结束后得到了更大的好转,证实了菌群移植治疗自闭症儿童长期的安全性和有效性。2019年等对16项研究,样本量为381例自闭症谱系障碍患者和283例健康对照进行分析,发现自闭症谱系障碍患者肠道菌群总体变化规律一致,并且与健康对照相比,发生了显著变化,进一步证明了肠道菌群失调可能与自闭症谱系障碍患者的行为异常有关。


8、2型糖尿病(T2DM)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是进行性胰岛β细胞功能障碍及胰岛素抵抗引起的一组糖脂代谢疾病,由遗传因素与多种环境因素共同参与。肠道菌群失调可引起机体内毒素含量异常、引发慢性炎症、改变短链脂肪酸 ( short-chain fatty acids,SCFAs) 和胆汁酸代谢而影响T2DM的发生和发展。

2012年,我国科学家采用宏基因组相关联方案进行分析发现,T2DM患者以中度肠道菌群失调为特征,产丁酸等益生菌比例降低,多种条件致病菌的含量明显增加。国外研究发现,糖尿病不同阶段患者的肠道菌群存在差异(糖尿病前期、T2DM、非糖尿病):糖尿病前期组的假诺卡氏菌科水平高; T2DM组的柯林斯菌属及肠杆菌科水平高。T2DM患者肠道中的布劳特氏菌属和沙雷氏菌属的表达高于糖尿病前期。据报道,T2DM肥胖患者肠道菌群结构中,厚壁菌门和双歧杆菌属减少,而拟杆菌门属增加。Larsen等对比T2DM组和非T2DM组肠道菌群发现,T2DM患者肠道内属于变形菌门的大肠埃希菌、沙门菌、霍乱弧菌等病原菌明显增高,且菌群的变化比例与血糖浓度相关。Qin等学者发现,T2DM患者伴有中等强度肠道菌群比例失衡,表现为罗氏菌属等产丁酸类有益菌大量丢失,而梭菌等有害菌数目增多。
肠道菌群可通过脂多糖( lipopolysaccharides,LPS) 、短链脂肪酸( short chain fatty acid,SCFA) 和胆汁酸等物质参与糖代谢。Vrieze等对胰岛素抵抗的代谢综合征患者行瘦人捐赠的粪菌移植治疗,6周后患者的肠道细菌丰度及以丁酸盐为产物的细菌数增加,且肝脏和外周组织胰岛素敏感性显著改善。以肠道菌群作为靶点的降糖策略,能够为探索、研究、治疗T2DM提供新的视角与思路。