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一图读懂菌群移植如何发挥疗效

2019-01-04

发表于《Annual Review of Medicine》(影响因子:14.97)的一篇重磅综述《菌群移植的临床应用与潜力》,系统性阐述了菌群移植的临床效果与应用前景。文章对菌群移植靶向失调的肠道菌群治疗疾病的机制,做了图文总结,一起来了解一下吧。


菌群移植治疗疾病的核心是作用于失调的肠道菌群重建肠道稳态。肠道内正常细菌具备重要的代谢和生物学功能,如能量吸收、合成生长因子、刺激免疫系统、建立定植抗力等。健康的肠道菌群是一个多样性高、稳定、具有抵抗力和复原力的微生态系统。


肠道菌群失调是指肠道菌群在环境和宿主因素的影响下出现功能和结构上的紊乱,并主要受环境影响。失调状态下的肠道菌群与多数疾病的发病机理和进程有关。但是,肠道菌群失调究竟是疾病引起变化的一种反映还是在发病机制中的一种驱动力,还没有研究清楚。肠道菌群失调导致了几种代谢途径的紊乱从而影响了在肠内和肠外的免疫和机械过程,并且损伤了定植抗力,而这些过程都可以通过HMT进行修复


正如下图所示,HMT临床功效可通过直接途径和非直接途径产生. 


缩写:HMT,菌群移植;IBD,炎症性肠病;IBS:肠易激综合症;MDRO,多重耐药性菌;SCFA,短链脂肪酸。 


上图展示了菌群移植如何在重建正常肠道菌群结构中发挥效用。其中直接途径与宿主无关,是直接通过HMT进行传递在非直接途径中则会受宿主因素影响。在图上列出的几种疾病的临床试验中,HMT都已被发现具有治疗效果。 


 菌群移植重建正常肠道菌群治疗疾病的过程可借助的因素包括菌群定植抗力短链脂肪酸作用胆汁酸代谢作用等。

定植抗力 

定植抗力是由正常菌群提供的,用于抵抗入侵病原菌和过度生长共生菌的防御力量。这个功能目前知之甚少,但是它似乎可通过直接途径和非直接途径两种方式产生作用。直接途径包括营养竞争、分泌细菌素(由细菌产生的具有窄谱抗菌特性的肽)、噬菌体作用(可以裂解细菌细胞的病毒)、细菌Ⅵ型分泌系统。非直接途径包括通过先天免疫受体和短链脂肪酸代谢调节上皮屏障,以及胆汁酸代谢影响细菌萌发、生长和孢子生成。另外,潘氏细胞和肠上皮细胞产生抗菌肽的过程似乎也是受肠道菌群驱动的。产生定植抗力可能与菌群移植治疗艰难梭菌感染、清除多重耐药性菌等多种疾病的疗效机制有关。


短链脂肪酸 

短链脂肪酸(SCFA)是肠道菌群通过发酵难消化的淀粉和复杂糖类产生的。肠道内最普遍的SCFA是丙酸、乙酸、丁酸。拟杆菌门产生了大部分的丙酸和乙酸,而厚壁菌门产生了大部分的丁酸。与SCFA有关的免疫调节作用包含强化屏障功能、肠上皮细胞增殖、促炎症因子降低诱导、刺激调节T细胞。这些细胞的增殖促进了粘膜稳态和结肠炎症抵抗力。SCFA可能也可以在肠上皮细胞和白细胞中增强促炎症状态。菌群移植可以通过解决肠道菌群失调或者直接传递SCFA的方式影响SCFA代谢,这可能是菌群移植对代谢综合征、肝性脑病和炎症性肠病治疗疗效的潜在机制。


胆汁酸代谢 

由肝细胞产生的初级胆汁酸胆酸和鹅去氧胆酸被分泌到十二指肠中,促进脂肪和脂溶性维生素在小肠中的消化吸收。95%的初级胆汁酸在回肠末端被重新吸收用于再加工(肠肝循环),5%不能通过肠肝循环再吸收的胆汁酸通过7α-脱羟基加工成为次级胆汁酸,这一过程是由某些特定的细菌介导的。初级胆汁酸和次级胆汁酸在预防细菌过度生长、免疫调节和诱导肠道上皮细胞完整性方面都起着重要作用。缺乏G蛋白偶联胆汁酸受体-1的小鼠表现出更高的结肠炎易感性。此外,胆汁酸通过抑制促炎细胞因子的产生,抑制人巨噬细胞中的炎症反应。在艰难梭菌感染的病人中,肠道菌群失调导致初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的转化率降低了,其中初级胆汁酸可以促进艰难梭菌的萌发,而次生胆汁酸则阻止其萌发。菌群移植可能可以通过纠正菌群失调或直接转移初级胆汁酸和次级胆汁酸来恢复胆汁酸代谢,从而在多种疾病中发挥疗效。


参考文献

中文名:菌群移植的临床应用与潜力

英文名:Clinical Application and Potential of Fecal Microbiota Transplantation

期刊:Annual Review of Medicine (IF:14.97)

发表时间:2018年11月

DOI: 10.1146/annurev-med-111717-122956