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《自然-医学》:肿瘤免疫治疗再获突破!菌群移植可缓解免疫检查点抑制剂治疗引发的副反应【菌群移植与肿瘤免疫治疗(一)】

2019-05-13

文献简介

利用菌群移植治疗由免疫检查点抑制剂使用引发的难治性肠炎

Fecal microbiota transplantation for refractory  immune checkpoint inhibitor-associated colitis

期刊名称:Nature Medicine  时间:2018年11月  IF:32.6

1、背景

免疫疗法极大的影响了肿瘤学领域的发展,改善了不同肿瘤类型患者的长期生存率。针对CTLA-4及PD-1的免疫检查点抑制剂(ICI),可以活化患者体内T细胞及促进抗肿瘤免疫有效应答,但同时一些患者会出现严重的免疫相关副反应(irAEs),如炎症性肠病。免疫检查点抑制剂使用引发的结肠炎,当前治疗手段为免疫抑制治疗,包括皮质类固醇、靶向肿瘤坏死因子TNF-α,但均有明显副作用。前期研究揭示出ICI使用的肠炎患者含有一些独特的细菌标志物,并且特定的细菌类群可能在临床前模型的毒性消除中起着重要作用。然而,通过调节微生物组来治疗ICI相关肠炎尚未在临床患者中开展。因此本研究首次报道了2例难治性ICI引起的肠炎患者经菌群移植成功治疗后的结果,着重描述了HMT后患者免疫微环境的变化。


2、研究结果

(1)病人情况:2017.6-2018.1间纳入2例患者,患者清肠后经结肠镜移植健康供体菌群(50g/250ml)。病人1为50岁女性转移性泌尿上皮癌患者,肿瘤转移至肺部及颈椎,初步检查后接受标准化疗,2周后出现腹泻、血便及炎症症状,无细菌感染,然后持续3个月的皮质类固醇治疗,症状无改善,进行一次HMT后临床改善,肠道恢复至正常蠕动,但最终3个月后癌症恶化去世;病人2为78岁男性前列腺癌患者,化疗及激素治疗后肿瘤扩散至骨头,三个月后发烧及腹泻住院,无细菌感染,5个月免疫抑制剂治疗部分缓解,第一次HMT短期症状缓解但仍有腹痛,2个月后实施第二次HMT,7个月内无症状,肠道恢复至正常蠕动。

(2)病人粪便样本处理:病人1移植前第6天、移植后第10天及53天后取粪便样本,病人2第1次移植前第10天、第1次移植后第10天、第40天、第2次移植后第1天及第78天取粪便样本。患者及供体粪便样本经DNA提取后进行基于V4区的16S rRNA测序。

(3)病人内镜观察:患者1菌群移植前经乙状结肠镜检查,移植后(第36天)经结肠镜检查;患者2距离第1次菌群移植前174天和28天、距离第2次移植前46天和第2次移植后78天经结肠镜检查,观察肠粘膜愈合情况。同时也对患者的T细胞含量进行了检测。




图1.两名肿瘤患者的化疗、免疫治疗及菌群移植治疗时间节点


(4)主要结果:

I.患者1经1次菌群移植后,炎症降低,肠粘膜愈合,CD8细胞降低而CD4和Foxp3细胞均增加。患者2菌群移植后,肠粘膜预后,CD4、CD8及Foxp3含量均降低。



图2.两名肿瘤患者的肠粘膜愈合及免疫细胞含量变化


II.患者1移植前体内含有较高比例的Clostridia而缺少BacteroidiaVerrucomicrobiae细菌,移植后AKK菌占据主导,Bifidobacterium含量也增加;患者2移植前含有较高比例的Gammaproteobacteria而移植后BlautiaBifidobacterium细菌增加。



图3.两名肿瘤患者移植前后的菌群组成分析


3、结论

针对ICI治疗引发肠炎的患者,可以通过菌群移植来调节患者肠道菌群从而达到炎症的缓解及肠粘膜愈合。


4、总结语

本研究是利用菌群移植治疗免疫检查点抑制剂副反应首次报道,尽管只有2名患者,但研究者在患者的临床信息整理及随访方面做的工作周密细致,非常值得借鉴。另外,作者从菌群分析、内镜观察及免疫细胞测定等多角度来进行探索,说明菌群移植在肿瘤治疗方面具有重要的潜力也为今后菌群移植辅助免疫检查点抑制剂治疗不同肿瘤的临床研究提供了参考。


DOI:10.1038/s41591-018-0238-9